اختبار تسرب DOP في GMP Pharmaceutical Enterprises
المبادئ والخصائص الفنية لاختبار تسرب DOP
النواة الفنية لاختبار تسرب DOP
تستخدم هذه الطريقة مولد PAO (polyalphaolefin) لتوليد الغبار المنبع للمرشح ، ومقياس ضوئي لاكتشاف تركيزات الهباء الجوي في اتجاه المصب والمرشح لتحديد ما إذا كان هناك تسرب. تكمن الحاجة إلى توليد الغبار في حقيقة أن تركيز جزيئات الغبار في اتجاه مرشح عالية الكفاءة يكون منخفضًا عادة ، ومن الصعب العثور على تسرب صغير إذا تم استخدام عداد الجسيمات فقط للكشف عنها دون توليد الغبار ، ويمكن لتوليد الغبار الإضافي أن يجعل ظاهرة التسرب واضحة وسهلة التعرف عليها. في الممارسة العملية ، يمكن تقسيم مولد PAO إلى نوعين من الجيل الساخن والبارد: المولد الساخن باستخدام مبدأ التبخر والتكثيف ، حيث يتم ذرة جزيئات الهباء الجوي مع سخان للتبخر والتكثيف في ضباب من حوالي 0.3μm DOP في قناة الهواء في ظل ظروف محددة ، مع توزيع حجم الجسيمات في نطاق 0.1 إلى 0.3 ميكرومتر ؛ المولد البارد هو استخدام فقاعات الهواء المضغوطة في أسطوانة سائلة ، من خلال أنبوب رذاذ Laskin ، يستخدم المولد البارد الهواء المضغوط لتفجير الفقاعات في السائل ، والتي يتم رشها من خلال فوهة Laskin لإنتاج الهباء الجوي المتدلي بالتعددات ، مع توزيع بحجم الجسيمات القصوى حوالي 0.65 ميكرومتر.
أجهزة القياس الضوئي مقابل عدادات الجسيمات
الفرق الرئيسي بين هذين الصكين هو أن عداد الجسيمات يقيس توزيع عدد الجسيمات (في "الجسيمات/لتر") ، في حين أن مقياس الضوئي يقيس تركيز كتلة الجسيمات (في "ملغ/لتر"). نظرًا لأن حجم الجسيمات ووزنها في علاقة مكعبة ، فإن جزيئات حجم الجسيمات الكبيرة تمثل نسبة أكبر من توزيع تركيز الكتلة ، وبالتالي فإن الأداة ستحصل على نتائج مختلفة في اكتشاف كفاءة المرشح. على الرغم من أن حساسية ودقة مقياس الضوئي أقل قليلاً من عداد الجسيمات ، إلا أنها تكفي للمرشحات H13 وتحت مرشحات HEPA شائعة الاستخدام في شركات الأدوية ، وهي أكثر اقتصادا وملاءمة ؛ في حين أن اكتشاف تسرب مرشحات ULPA يتطلب استخدام عداد جسيم أكثر حساسية.
المزايا الفنية لاختبار تسرب DOP
1. حساسية عالية ، قادرة على اكتشاف نقاط تسرب صغيرة والتأكد من أن ختم المرشح يفي بأعلى المعايير ؛
2. إمكانية مراقبة الوقت الفعلي ، من خلال البيانات في الوقت الفعلي لمقياس الهباء الجوي ، يمكن للمفتشين فهم حالة أداء المرشح بسرعة ؛
3. قابلية التطبيق الواسعة ، والتي تنطبق على العديد من أنواع مرشحات الكفاءة العالية ، وخاصة لتلبية المتطلبات الصارمة لورش العمل الصيدلانية للبيئات النظيفة.
هذه الميزات تجعلها الطريقة المفضلة لشركات الأدوية للتحقق من أداء غرف التنظيف في بيئة GMP.
متطلبات غرفة التنظيف GMP ومعايير التسرب
تعكس تصنيفات النظافة التسلسل الهرمي الصارم للتحكم الميكروبيولوجي والجسيمات في GMP.
الفئة أ:كمنطقة تشغيل عالية الخطورة ، تنطبق على منطقة التعبئة ، والمساحة لوضع الطبول السوداء وحاويات التغليف المفتوحة في الاتصال المباشر مع المستحضرات المعقمة ، وكذلك مساحة التجميع المعقم أو الانضمام ، ويجب الحفاظ على الحالة البيئية مع الجدول التدفئة أحادي الاتجاه (Hood) ، مع سرعة الرياح في 0.36-0.54m/s.
الفئة ب:نظرًا لأن الإعداد المعقم والملء وغيرها من المناطق النظيفة من الفئة A الموجودة في بيئة الخلفية ، فإن المتطلبات ومنطقة الفئة A في معلمات درجة الحرارة والرطوبة للحفاظ على الاتساق ، ولكن عدد التغيرات في الهواء والضغط التفاضلي لها أحكام مختلفة.
الفئة C و D: تنطبق على خطوات التشغيل الأقل أهمية في إنتاج الأدوية المعقمة ، ومتطلبات كل معلمة في ترتيب تناقص.
فصل | طلب | درجة الحرارة. (درجة مئوية) | RH (٪) | يتغير الهواء (مرات/ح) | اختلاف الضغط. (PA) | تدفق الهواء (م/ث) | كفاءة المرشح (٪) |
أ | العمليات المعقمة عالية الخطورة | 20-24 | 45-60 | - | ≥10 (المناطق المجاورة) | 0.36-0.54(تدفق أحادي الاتجاه) | > 99.97 |
ب | خلفية الفئة أ | 20-24 | 45-60 | ≥25 | ≥10 (مقابل خارجي) | - | > 99.97 |
ج | عملية العقيم منخفضة المخاطر | 20-24 | 45-60 | ≥25 | ≥10 (مقابل خارجي) | - | > 99.97 |
د | العملية العامة | 18-26 | 45-60 | ≥15 | ≥10 (مقابل خارجي) 10（相对室外） | - |
بالنسبة لشركات الأدوية ، يعد فهم هذه المتطلبات وتنفيذها أساسًا لتنفيذ اختبار تسرب DOP. فقط من خلال وضع أنشطة اختبار التسرب في الإطار العام لـ GMP ، يمكن ضمان صحة وامتثال نتائج الاختبار ويتم ضمان جودة بيئة التصنيع الصيدلانية حقًا. يعكس هذا أيضًا مفهوم "الجودة بواسطة Designa" (QBD) في إدارة جودة الإنتاج الصيدلانية الحديثة ، أي ضمان جودة المنتج النهائي من خلال التصميم العلمي والتحكم الصارم.
التطبيقات ودراسات الحالة في التصنيع الصيدلاني
تحتوي طريقة الكشف عن تسرب DOP على مجموعة واسعة من سيناريوهات التطبيق في المؤسسات الصيدلانية ، من التحقق من صحة الغرفة النظيفة إلى المراقبة اليومية ، من الإنتاج العقيم إلى مراقبة الجودة ، أصبحت هذه الطريقة وسيلة تقنية مهمة لضمان أن تفي بيئة الإنتاج الأدوية بمتطلبات GMP. سيناريوهات التطبيق المختلفة لها متطلبات مختلفة وطرق التنفيذ للكشف عن التسرب. سيساعد فهم سيناريوهات التطبيق هذه الشركات الصيدلانية على الاستخدام أكثر فعالية لتكنولوجيا الكشف عن تسرب DOP ، وتحسين تخصيص الموارد وتحسين إدارة الجودة.
الرقابة البيئية لتصنيع الإعداد المعقم
يعد تصنيع الإعداد المعقم أهم منطقة تطبيق لطرق الكشف عن تسرب DOP، لا سيما في تصنيع المنتجات المعقمة مثل الحقن والمستحضرات العيون. في هذا النوع من الإنتاج ، ترتبط سلامة مرشحات الكفاءة العالية في المناطق النظيفة من الفئة A (مثل مناطق التعبئة) مباشرة بمستوى ضمان عقم المنتج. تُظهر دراسة حالة لشركة الأدوية الحيوية أنه قبل إجراء اختبار تعبئة محاكاة لوسائل الإعلام الثقافية ، يجب إجراء فحص شامل للتسرب DOP على مرشح عالية الكفاءة في منطقة A-CLASS للتأكد من أن معدل التسرب هو ≤0.01 ٪ ، وهو أمر أساسي لنجاح اختبار المحاكاة. في الممارسة العملية ، تحتاج مقاعد التدفق الصفحي ، كمعدات نموذجية في منطقة A-Class ، إلى إيلاء اهتمام خاص لختم مرشحاتها عالية الكفاءة في المفاصل بين وسائط المرشح والإطار ، والتي تكون عرضة للشقوق الصغيرة بسبب النقل أو الاهتزاز أو الاستخدام طويل الأجل ، مما يؤدي إلى تسرب الجسيمات.
تتطلب معدات الإنتاج المعقمة المغلقة مثل العزلات وصناديق القفازات اكتشاف تسرب DOP صارم.ينص GMP على أنه يمكن استخدام سرعات الهواء المنخفضة (أقل من الفئة A التقليدية من 0.36-0.54 متر/ثانية) في معالجات العزل المغلقة أو صناديق القفازات ، ولكن يجب أن تُظهر سلامة المرشحات عن طريق اختبار تسرب DOP. هذا النوع من المعدات فريد من نوعه من حيث أنه يحتوي على مساحة داخلية صغيرة وأنماط تدفق الهواء المعقدة ، ويتطلب اختبار التسرب محولات متخصصة ورؤوس أخذ العينات لضمان تغطية جميع نقاط التسرب المحتملة. في حالة وجود شركة صيدلانية ، تم العثور على مرشح HEPA داخل المعزل لديه معدل تسرب موضعي يتجاوز المعيار أثناء اختبار التسرب المنتظم. تم العثور على معدل التسرب ليكون ناتج عن شيخوخة حشيات الختم ، والتي تم استبدالها واستعادة معدل التسرب إلى طبيعية ، وبالتالي تجنب خطر تلوث المنتج المحتمل.
ضمان النظافة لتصنيع الصياغة
في حين أن متطلبات النظافة لتصنيع الصياغة غير الستيلي، سلامة مرشح HEPA مهم بنفس القدر. في الفئة C و D المناطق النظيفة للمستحضرات الصلبة عن طريق الفم ، يمكن أن يؤدي تسرب مرشحات HEPA إلى تعدادات جسيمات مفرطة ، مما يؤثر على جودة المنتج واستقراره. يتميز تطبيق التسرب المخدر في هذه المناطق بفترة زمنية طويلة نسبيًا (عادة 1-2 سنوات) ، لكن المعايير تتساوى (معدل التسرب ≤ 0.01 ٪). تُظهر تجربة مصنع الأدوية أن اكتشاف تسرب DOP المنتظم وإصلاح التسريبات في أختام إطار المرشح عالية الكفاءة يمكن أن يزيد من معدل تمرير جسيمات الغرفة النظيفة من 95 ٪ إلى 99.8 ٪ ، مما يؤدي إلى تحسين ثبات الجودة البيئية بشكل كبير.
تتطلب بعض العمليات الرئيسية في إنتاج واجهات برمجة التطبيقات أيضًا تطبيق تقنية اكتشاف تسرب DOP.على وجه الخصوص ، ترتبط سلامة مرشحات الكفاءة العالية بمستوى التحكم في الميكروبيولوجية والجسيمية في عمليات التكرير والبلورة واستغناء عن واجهات برمجة التطبيقات المعقمة. نظرًا لأن إنتاج API غالبًا ما يتضمن غازات أو مذيبات تآكل ، فقد تكون مواد التصفية أكثر عرضة للتدهور من إنتاج الصياغة التقليدية ، وبالتالي قد تحتاج إلى تقصير دورات الكشف عن التسرب. أظهرت الشركة المصنعة لمضادات الحيوية API أن تقليل دورة الكشف عن التسرب لمرشحات HEPA في منطقة التبلور من 12 شهرًا إلى 6 أشهر قد أدى إلى انخفاض بنسبة 40 ٪ في عدد حوادث شوائب المنتج التي تتجاوز المعايير ، مما يدل على تكييف تواتر الكشف عن التسرب.
التحقق من صحة التصفية لمعدات الإنتاج الإضافية
غالبًا ما يتم تجاهل أنفاق التجفيف والأفران الجافة ، ولكن هناك قطعًا حرجة من المعدات في التصنيع الصيدلاني المجهز بمرشحات عالية الكفاءة (HEPA) والتي يمكن أن يكون لها تأثير مباشر على جودة المنتج.ذكرت إدارة الأغذية والعقاقير (FDA) بوضوح أن مرشحات HEPA المستخدمة في هذا النوع من المعدات يجب تضمينها في برنامج اختبار التسرب. في الممارسة العملية ، غالبًا ما يكون تنفيذ الكشف عن التسرب أمرًا صعبًا بسبب القيود الهيكلية للمعدات ، مما يتطلب واجهات ومحولات اختبار متخصصة. في حالة مصنع جرعة صلبة ، تم العثور على مرشح HEPA نفق التجفيف يتسرب أكثر من مرة خلال فحص التسرب السنوي. بعد تحليل مادة الختم تم احتضانها بسبب درجات حرارة التشغيل عالية الأجل ، تم حل المشكلة عن طريق استبدال الحشية المقاومة للدرجات عالية وإضافة تدابير التبريد.
يعد اكتشاف التسرب العام لنظام HVAC سيناريوًا نموذجيًا للتطبيق على نطاق واسع لتكنولوجيا الكشف عن تسرب DOP في شركات الأدوية.قد يحتوي نظام تكييف الهواء المركزي لشركة صيدلانية كبيرة على مئات المرشحات عالية الكفاءة الموزعة في مستويات نظافة مختلفة ، ويتطلب اكتشاف التسرب تخطيطًا وتنسيقًا منهجيًا. فيما يتعلق باستراتيجية التنفيذ ، يتم اعتماد اختبار تقسيم الأسعار واختبار الدُفعات ، مع الجمع بين خصائص التشغيل لنظام تكييف الهواء وترتيبات إنتاج العمليات لتقليل التداخل مع الإنتاج الطبيعي. توضح دراسة حالة في حديقة المستحضرات الصيدلانية الحيوية أنه من خلال تحسين طرق فحص التسرب واعتماد أجهزة متعددة لفحص متوازي ، تم ضغط وقت فحص التسرب لأكثر من 600 مرشح عالي الكفاءة في المصنع بأكمله من أسبوعين إلى أربعة أيام ، وهو تحسن كبير في الكفاءة.
قيود طريقة اكتشاف تسرب DOP واعتباراتها
المخاوف المتعلقة بالصحة والسلامة هي التحديات الرئيسية التي تواجه طرق الكشف عن تسرب DOP التقليدية. تم استخدام الأبرشية الفثالات (DOP) منذ ما يقرب من 40 عامًا كمصدر للهباء الجوي المبكر ، ولكن بسبب المسببة للسرطان المشتبه به ، فقد تم التخلي عنها من قبل العديد من شركات الأدوية لصالح بدائل أكثر أمانًا مثل DOS (DiCtyl Sebacate ، والمعروفة أيضًا باسم Dehs) (Paoalfaolefin). ومع ذلك ، فإن الصناعة لا تزال تشير إلى هذا النوع من اكتشاف التسرب باعتباره "طريقة DOP" ، وفي الممارسة العملية ، يجب إيلاء الاهتمام للاستخدام الآمن للكيميائيات. تؤكد إدارة الأغذية والعقاقير بشكل خاص على أن الهباء الجوي المستخدم للكشف عن التسرب يجب أن يفي بالمتطلبات الفيزيائية والكيميائية ، ويجب عدم استخدامه للتسبب في تلوث الميكروبات أو نمو الميكروبات. في الممارسة العملية ، يتعين على المختبرين ارتداء أقنعة واقية وحماية للعين لضمان تشغيل آمن.
يعد التعقيد التشغيلي أيضًا تحديًا عمليًا للكشف عن تسرب DOP. تتضمن عملية اكتشاف التسرب الكاملة إعداد النظام ، ومقدمة الهباء الجوي ، ومعايرة الضوئي ، والكشف عن تسرب المسح ، وتحليل النتائج ، والمتابعة ، لكل منها متطلبات فنية صارمة. على سبيل المثال ، يجب تعديل تركيز الهباء الجوي في المنبع إلى 10-20 ميكروغرام/مل أو 20-80 ميكروغرام/لتر (يتراوح قليلاً من المعيار إلى المعيار) ، يجب ألا تتجاوز سرعة المسح 5 سم/ثانية ، ويجب أن يكون رأس أخذ العينات حوالي 1 بوصة (2.54 سم) من سطح المرشح. تتطلب هذه العمليات الحساسة مستوى عالٍ من المهارة والخبرة من جانب المفتش ، وإلا فإنها يمكن أن تؤدي بسهولة إلى سوء الحكم. في الممارسة العملية ، تختار العديد من شركات الأدوية إجراء اختبار للتسرب للمؤسسات المتخصصة ، مثل مقدمي خدمات اختبار تسرب HEPA ، لضمان جودة الاختبار.
كوسيلة مهمة للتحكم في البيئة النظيفة في صناعة الأدوية ، فإن طريقة الكشف عن تسرب DOP ، على الرغم من أن لديها قيودًا معينة ، لا تزال تتطور وتتحسن من خلال الابتكار التكنولوجي والتحسين القياسي. سيساعد فهم هذه القيود واتجاهات التطوير شركات الأدوية على تطبيق التكنولوجيا الحالية بشكل علمي ، مع التحضير للترقيات التكنولوجية المستقبلية لتحسين مستوى إدارة الجودة باستمرار للبيئة النظيفة وتلبية متطلبات GMP الصارمة بشكل متزايد. يعد هذا التقدم المشترك للتكنولوجيا والإدارة أساسًا متينًا لحماية جودة الأدوية وخدمة صحة المرضى.
