Тестирование утечки DOP на фармацевтических предприятиях GMP
Принципы и технические характеристики тестирования утечки DOP
Техническое ядро тестирования утечки DOP
В этом методе используется генератор PAO (Polyalphaolefin) для генерации пыли вверх по течению от фильтра и фотометр для обнаружения концентраций аэрозоля вверх по течению и ниже фильтра, чтобы определить, существует ли утечка. Необходимость генерации пыли заключается в том, что концентрация частиц пыли вверх по течению от высокоэффективного фильтра, как правило, низкая, и трудно найти небольшие утечки, если для определения их обнаружения не генерирует пыль, а дополнительная пыль может сделать феномен утечки очевидным и простым в идентификации. На практике генератор PAO можно разделить на два типа горячей и холодной генерации: горячий генератор с использованием принципа испарения и конденсации, аэрозольные частицы, аэрозольные, атомируются с нагревателем для испарения и конденсации в туман около 0,3 мкм, в проток воздушного протока в определенных условиях, с распределением по размеру частиц в диапазоне от 0,1 до 0,3 мкм; Холодный генератор - это использование пузырьков сжатого воздуха в жидком барабане, через ласкин -распылительную трубку. Холодный генератор использует сжатый воздух для пузырьков в жидкости, которые разбрызгивают через сопло Ласкина для получения полидисперсного аэрозоля DOP с максимальным распределением частиц по размеру примерно 0,65 мкм.
Фотометры против счетчиков частиц
Ключевое различие между этими двумя инструментами заключается в том, что счетчик частиц измеряет распределение числа частиц (в «частицах/л»), в то время как фотометр измеряет массовую концентрацию частиц (в «мг/л»). Поскольку размер частиц и вес находятся в кубической зависимости, частицы больших частиц частиц объясняют большую долю распределения массовой концентрации, поэтому два инструмента получат различные результаты в обнаружении эффективности фильтра. Хотя чувствительность и точность фотометра немного ниже, чем счетчик частиц, этого достаточно для фильтров H13 и ниже HEPA, обычно используемых в фармацевтических компаниях, и является более экономичным и удобным; В то время как обнаружение утечки фильтров ULPA требует использования более чувствительного счетчика частиц.
Технические преимущества тестирования утечки DOP
1. Высокая чувствительность, способная обнаруживать крошечные точки утечки и гарантировать, что герметизация фильтра соответствует самым высоким стандартам;
2. Возможность мониторинга в реальном времени, благодаря данным в реальном времени аэрозольного фотометра, инспекторы могут быстро понять состояние производительности фильтра;
3.
Эти функции делают его предпочтительным методом для фармацевтических компаний, чтобы проверить производительность чистых комнат в среде GMP.
Требования к чистоту GMP и стандарты утечки
Классификации чистоты отражают строгую иерархию микробиологического и твердого контроля в GMP.
Класс A:В качестве зоны работы высокого риска применяется к области заполнения, область для размещения стопорных барабанов и контейнеров с открытой упаковкой в прямом контакте с асептическими препаратами, а также область для асептической сборки или операций соединения, и статус окружающей среды должен поддерживать с помощью однонаправленного потока, работающего (капюшона), с контролируемой скоростью ветра при 0,36-0,0-м/с.
Класс B:Поскольку асептическая подготовка и заполнение и другие чистые области класса А, расположенные в фоновой среде, требования и площадь класса А в параметрах температуры и влажности для поддержания согласованности, но количество изменений воздуха и дифференциального давления имеют разные положения.
Класс C и D: Применить к менее важным этапам работы в производстве асептических лекарств, и требования каждого параметра находятся в порядке уменьшения.
Сорт | Приложение | Температура (° C) | RH (%) | Изменения воздуха (время/ч) | Дифференциал давления. (PA) | Воздушный поток (м/с) | Эффективность фильтра (%) |
А | Асептические операции высокого риска | 20-24 | 45-60 | - | ≥10 (соседние зоны) | 0,36-0,54(Однонаправленный поток) | > 99,97 |
Беременный | Класс А. Фон | 20-24 | 45-60 | ≥25 | ≥10 (против внешнего) | - | > 99,97 |
В | Асептическая операция с низким риском | 20-24 | 45-60 | ≥25 | ≥10 (против внешнего) | - | > 99,97 |
Дюймовый | Общая операция | 18-26 | 45-60 | ≥15 | ≥10 (против внешнего) 10（相对室外） | - |
Для фармацевтических компаний понимание и реализация этих требований является основой для реализации тестирования утечки DOP. Только путем размещения видов тестирования утечки в рамках общей рамки GMP могут быть действительно гарантированы достоверность и соблюдение результатов испытаний, и качество фармацевтической производственной среды будет по -настоящему гарантировано. Это также отражает концепцию «качества от дизайна» (QBD) в современном управлении качеством фармацевтического производства, т. Е., чтобы гарантировать качество конечного продукта посредством научного дизайна и строгого контроля.
Приложения и тематические исследования в области фармацевтического производства
Метод обнаружения утечки DOP имеет широкий спектр сценариев применения на фармацевтических предприятиях, от проверки чистой комнаты до ежедневного мониторинга, от асептического производства до контроля качества, этот метод стал важным техническим средством для обеспечения того, чтобы фармацевтическая производственная среда соответствовала требованиям GMP. Различные сценарии приложений имеют разные требования и методы реализации для обнаружения утечки. Понимание этих сценариев применения поможет фармацевтическим компаниям более эффективно использовать технологию обнаружения утечки DOP, оптимизировать распределение ресурсов и улучшить управление качеством.
Экологический контроль над производством стерильной подготовки
Производство стерильной подготовки является наиболее важной областью применения для методов обнаружения утечки DOP, особенно в производстве стерильных продуктов, таких как инъекции и офтальмологические препараты. В этом типе производства целостность фильтров высокой эффективности в чистых областях класса А (например, заполнения) напрямую связана с уровнем обеспечения строительства продукта. Тематическое исследование биофармацевтической компании показывает, что перед проведением тестирования моделируемого наполнения культурных средам средств массовой информации необходимо провести комплексную проверку утечки DOP на высокоэффективном фильтре в области A-класса, чтобы подтвердить, что скорость утечки составляет ≤0,01%, что является предпосылкой для успеха тестирования моделирования. На практике ламинарные скамейки потока, как типичное оборудование в области А-класса, должны обращать особое внимание на герметизацию их высокоэффективных фильтров в суставах между фильтрационной средой и рамой, которые подвержены крошечными трещинами из-за транспорта, вибрации или долгосрочного использования, что приводит к утечке частиц.
Закрытое асептическое производственное оборудование, такое как изоляторы и перчаточные ящики, также требует строгого обнаружения утечки DOP.GMP утверждает, что более низкие скорости воздуха (ниже обычного класса A 0,36-0,54 м/с) могут использоваться в закрытых манипуляторах изоляции или перчаточных ящиках, но целостность фильтров должна быть продемонстрирована с помощью тестирования утечки DOP. Этот тип оборудования уникален тем, что он имеет небольшое внутреннее пространство и сложные модели воздушного потока, а тестирование утечки требует специализированных адаптеров и головок отбора проб, чтобы гарантировать, что все потенциальные точки утечки могут быть покрыты. В случае фармацевтической компании, фильтр HEPA внутри изолятора имел локализованную скорость утечки, которая превышала стандарт во время регулярных испытаний на утечку. Было обнаружено, что скорость утечки вызвана старением герметизирующих прокладок, которые были заменены, и скорость утечки была восстановлена до нормы, что избегает риска потенциального загрязнения продукта.
Обеспечение чистоты для производства не-асиптических составов
В то время как требования к чистоте для не стерильного производства составов ниже, чем требования для асептических составовЦелостность фильтра HEPA одинаково важна. В чистых областях класса C и D для пероральных твердых препаратов, актуальных препаратов и т. Д. Утечка фильтров HEPA может привести к чрезмерному количеству частиц, влияющих на качество продукта и стабильность. Применение проверки утечки DOP в таких областях характеризуется относительно длительным периодом времени (обычно 1-2 года), но стандарты равны строгим (частота лики ≤ 0,01%). Опыт фармацевтического завода показывает, что регулярное обнаружение утечки DOP и восстановление утечек в уплотнениях с высокоэффективными каркасными каркасами может увеличить скорость прохода частиц в чистой комнате с 95% до 99,8%, что значительно улучшит стабильность качества окружающей среды.
Некоторые ключевые процессы в производстве API также требуют применения технологии обнаружения утечки DOP.В частности, целостность фильтров высокой эффективности связана с микробиологическим и контрольным уровнем твердых частиц в процессах уточнения, кристаллизации и дозирования асептических API. Поскольку производство API часто включает в себя коррозионные газы или растворители, фильтровальные материалы могут быть более восприимчивыми к ухудшению, чем при обычном производстве составов, и, следовательно, циклы обнаружения утечек, возможно, могут быть сокращены. Производитель API антибиотиков показал, что снижение цикла обнаружения утечек для фильтров HEPA в зоне кристаллизации с 12 месяцев до 6 месяцев привело к снижению числа случаев примесей продукта, превышающих стандарты, демонстрируя стоимость адаптации частоты обнаружения утечки.
Проверка фильтра для вспомогательного производственного оборудования
Высыхающие туннели и сухие печи часто пропускаются, но критические кусочки оборудования в фармацевтическом производстве, которые оснащены высокоэффективными фильтрами (HEPA), которые могут оказывать прямое влияние на качество продукта.FDA четко заявило, что фильтры HEPA, используемые в этом типе оборудования, должны быть включены в программу тестирования утечки. На практике реализация обнаружения утечки часто является сложной задачей из -за структурных ограничений оборудования, требующих специализированных тестовых интерфейсов и адаптеров. В случае сплошной дозировки, было обнаружено, что фильтр HEPA в сушки туннеля протекает более одного раза во время ежегодной проверки утечек. После анализа уплотнительного материала был охращен из -за долгосрочных высоких рабочих температур, проблема была решена путем замены высокотемпературной прокладки и добавления мер охлаждения.
Общее обнаружение утечки системы HVAC представляет собой типичный сценарий крупномасштабного применения технологии обнаружения утечки DOP в фармацевтических компаниях.Центральная система кондиционирования воздуха крупной фармацевтической компании может содержать сотни высокоэффективных фильтров, распределенных по различным уровням чистоты, а обнаружение утечки требует систематического планирования и координации. С точки зрения стратегии реализации, обычно используются тестирование зонирования и партии, сочетание эксплуатационных характеристик системы кондиционирования воздуха и механизмов производства процессов, чтобы минимизировать помехи в нормальном производстве. Тематическое исследование в биофармацевтическом парке показывает, что, оптимизируя маршруты инспекции утечки и приняв несколько устройств для параллельной проверки, время проверки утечки для более чем 600 высокоэффективных фильтров во всем заводе было сжато от двух недель до четырех дней, что является значительным повышением эффективности.
Метод определения утечки DOP Ограничения и соображения.
Проблемы здоровья и безопасности являются основными проблемами, стоящими перед традиционными методами обнаружения утечки DOP. Диоктил фталат (DOP) использовался в течение почти 40 лет в качестве раннего аэрозольного источника, но из -за его подозреваемой канцерогенности его отказались от многих фармацевтических компаний в пользу более безопасных альтернатив, таких как DOS (диоктил себакат, также известный как DEHS) или PAO (полиалфаолефин). Тем не менее, отрасль по -прежнему относится к этому типу обнаружения утечки как «метод DOP», и на практике следует обратить внимание на безопасное использование химических веществ. FDA особенно подчеркивает, что аэрозоли, используемые для обнаружения утечек, должны соответствовать физическим и химическим требованиям, и не следует использовать для создания микробного загрязнения или роста микробов. На практике тестеры должны носить защитные маски и защиту глаз, чтобы обеспечить безопасную работу.
Операционная сложность также является практической проблемой для обнаружения утечки DOP. Полный процесс обнаружения утечки включает в себя подготовку системы, введение аэрозоля, калибровку фотометра, обнаружение утечки сканирования, анализ результатов и последующее наблюдение, каждый из которых имеет строгие технические требования. Например, концентрация аэрозоля вверх по течению необходимо скорректировать до 10-20 мкг/мл или 20-80 мкг/л (немного изменяется от стандарта к стандарту), скорость сканирования не должна превышать 5 см/с, а головка отбора проб должна составлять около 1 дюйма (2,54 см) с поверхности фильтров. Эти деликатные операции требуют высокого уровня навыков и опыта со стороны инспектора, иначе они могут легко привести к неправильному суждению. На практике многие фармацевтические компании предпочитают передавать тестирование на утечку специализированным организациям, такие как универсальные поставщики услуг по тестированию утечки фильтра HEPA, чтобы обеспечить качество тестирования.
В качестве важного средства контроля чистой среды в фармацевтической промышленности метод обнаружения утечки DOP, хотя он имеет определенные ограничения, все еще развивается и улучшается благодаря технологическим инновациям и стандартной оптимизации. Понимание этих ограничений и тенденций развития поможет фармацевтическим компаниям применять существующую технологию более с научной точки зрения, одновременно подготовившись к будущим технологическим обновлениям, чтобы постоянно улучшать уровень управления качеством чистой среды и удовлетворить все более строгие требования GMP. Этот совместный прогресс технологий и управления является прочной основой для защиты качества лекарств и обслуживания здоровья пациентов.
